全球一些科学文献中详述，HBV在感染早期已经完成整合，这种整合特点似乎发生在宿主基因组的随机位置，并已在大量不同的基因组中被检测到，可在多年的隐匿性感染后，最终导致肝细胞癌（HCC）进展。HBV整合，也是目前医学专家和药物学家难以攻克的主要难点之一。

乙肝未探索领域，整合促HCC发展，不要小看HBV细胞整合能力

HBV整合数据的获取，在过去数十年中也有进展。以往主要是通过不敏感的Southern blot杂交技术发展为基于PCR方法，近年来又发展到高通量测序技术，它已经能够对HBV整合事件以及其潜在临床价值进行精细检测。小番健康认为，要想深入地了解HBVDNA整合领域，必然先要发展对HBV整合有敏感性和精细的检测技术，以往，关于HBVDNA整合研究所使用的检测方法，均相对落后，导致其潜在机制一直没有被临床工作者探明。

目前观察，HBVDNA整合在慢性肝炎和肝癌发展中的作用，主要是作为正链DNA延伸完成后，所获得的HBV双链线性DNA（dslDNA），它是HBVDNA整合的主要底物。不要小看HBV的细胞整合能力，HBV DNA序列整合到宿主基因组，以及HBx和乙肝表面抗原（HBsAg）或以修饰形式的HBx和preS/S包膜蛋白的延长生产，可能通过多种机制，促进乙肝病毒感染的持续和肝损伤，最终导致肝癌发展。

从目前掌握的HBV科学文献里，全球科学家还比较少的针对急性感染期间的HBV整合研究。这是因为来源于急性肝炎患者获取肝组织样本，存在一定的伦理限制障碍。过去数十年中，科学家主要使用的是，敏感性较低的Southern blot杂交技术来研究HBV整合，这项技术也称为印迹杂交技术。它需要使用限制性内切酶，并且不提供关于宿主病毒联合序列信息。

总体上看，上述基于印迹杂交技术的HBVDNA整合研究表明，HBVDNA整合可发生在感染最初的几周。受到病毒整合序列的细胞，可能在被感染肝细胞的快速免疫破坏中存活下来。科学家通过不断进展的医药研究技术，证明了HBVDNA整合已在感染早期就已经发生外，在一些动物模型中，HBV整合也被观察到。

比如，一些曾经进行在乙肝病毒感染的雏鸭模型中（DHBV），在感染HBV后的6天，就可以观察到HBV整合DNA；而全球针对土拨鼠肝炎模型（WHV）中，观察到DNA序列插入宿主基因组的时间，则明显早于感染后数小时，表明WHV DNA在自然病毒感染入侵后，随即整合到了肝细胞的基因组中。总而言之，小番健康介绍的除HBV-cccDNA外，HBV整合依旧在乙肝病毒生命周期中，是一个全球科学家尚未被深入探索的领域（未来可能产生新药的靶点）。

包括HBV感染恢复后整合事件，可在早期发生和持续，也就是HBVDNA整合可能涉及到HBV活性的调节，如病毒转录/复制活动的激活或者沉默，而且可能设计到终身HBV持续感染。HBV整合领域，将来也是临床医学专家和药物学家都需要共同探知的方向。

文章来源：《探索科学》 网址: http://www.tskxzzs.cn/zonghexinwen/2021/0303/1175.html