陈凯先

9月21日是“世界阿尔茨海默病日”。作为一种给患者本人和家属带来巨大痛苦和沉重负担的神经退行性疾病，阿尔茨海默病（AD）一直面临有效治疗手段匮乏的局面。巨大的患者群体给国家和社会带来了沉重的经济负担。全球各大制药公司在过去的近20年里，投入数千亿美元研发抗AD药物，但均以失败告终。

一款新药的研发包含许多技术环节，大体上可分为发现和开发两个阶段。新药发现阶段，又可细分为药物作用靶点（机制）的发现和确认、先导化合物的发现和优化、候选新药的初步评价和确认等环节。新药开发阶段的任务，包括完成新药的临床前研究并向国家申报临床研究批件，获得批准后开展新药临床研究和评价，通常包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。一般情况下，这个过程需要8年至10年。

在漫长的新药研发过程中会遇到许多科学和技术难题。比如，药物作用靶点（机制）的发现和确认是筛选和发现活性化合物的基础，需要对疾病发生、发展的细胞—分子机制有深入和正确的了解，它涉及到生命科学、医学基础研究的新发现和新突破。如果对药物作用靶点的认识有偏差，整个药物发现和研究工作就会误入歧途。又如，针对靶点开展药物设计，需要在靶点（受体、酶、病毒蛋白等）三维结构基础上开展计算机虚拟筛选，还需要建立灵敏高效的药理学评价模型进行化合物的评价和优化，这就需要结构生物学、计算机虚拟筛选技术和现代药理学（细胞—分子生物学）技术的配合；对于候选药物分子成药性的评价，也需要理论预测方法和实验研究的结合。此外，临床前研究阶段在细胞—分子和动物模型上得到的结果，到了临床阶段在人身上进行试验时，往往不能得到预想的验证，也是新药研发中经常遇到的问题。

AD药物研发的三个阶段

和中国科学家的探索

从全球范围看，AD药物的研发历程大体经历了三个阶段。

第一阶段的药物研发主要是以AD的病因源于胆碱能神经元功能异常的理论为基础开展的。目前，国内已批准使用的5个症状类改善药物多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏、卡巴拉汀、石杉碱甲和美金刚中，除美金刚外，其余4个都属于乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中1995年上市的石杉碱甲是中科院上海药物研究所的科学家从中药石杉属植物千层塔中提取出的天然生物碱。这类药可以短期改善症状，但并不能改善疾病的进程。在这一阶段，我国的研究与国际是相当的。

第二阶段是在过去近20年间，人们对AD发病机制的理解主要集中于β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结上。国际大制药公司致力于开发针对这两个靶点的抗体和小分子药物。然而，数千亿美金的投入迄今无一成功。在这一阶段，面对AD领域临床研究的高失败率，国内仅有很少药企开展了抗AD药物的研发。

面对靶向Aβ和Tau蛋白的药物研发的不断受挫，业内也在不断探索、反思。在“后Aβ”时代，如何理解、治疗AD？

甘露特钠胶囊（九期一）所揭示的脑肠轴理论，极有可能将AD药物的研发带入一个新阶段。九期一是17年来首个成功上市的抗AD新药，为抗AD药物的研发提供全新的思路与策略。作为中国原创新药，九期一的成功上市为突破AD治疗这一世界难题提供了可供探讨和借鉴的“中国探索”。

九期一的临床前研究工作显示，AD的病因是复杂的，具有多因素，其不仅与大脑蛋白折叠错误介导的神经退行性病变相关，更是一种大脑局部炎症反应异常导致的疾病，而肠道菌群失衡介导的全身炎症—免疫紊乱与这种大脑局部炎症反应异常有着密切的影响和调控关系。

这种对于疾病整体观的认识，打破了以往只关注脑内特定蛋白异常的认识局限，极有可能为AD这类慢性复杂疾病的治疗带来突破。

从“整体观”审视、研究神经退行性疾病

文章来源：《探索科学》 网址: http://www.tskxzzs.cn/zonghexinwen/2020/0922/764.html